Ngay khi nhà Hồ thất bại, đã có nhiều phong trào chống Minh bắt đầu nổi lên. Trong các phong trào chống Minh, lớn nhất là sự nổi dậy của nhà Hậu Trần và khởi nghĩa Lam Sơn của Lê Lợi.

Giữa năm 1407, nhân dân huyện Đông Lan và Trà Thanh thuộc Diễn Châu nổi dậy phá ngục, giết huyện quan. Trương Phụ và Trần Húc mang quân vào dẹp.

Tại châu Thất Nguyên (Lạng Sơn), dân tộc bản địa lập căn cứ chống Minh. Trương Phụ sai Cao Sĩ Văn đi đánh, đến châu Quảng Nguyên (Cao Bằng) thì bị quân khởi nghĩa giết chết. Sau Trương Phụ phái Trình Dương tăng viện mới thắng được.

Tháng 11 năm 1407, Phạm Chấn nổi dậy, lập Trần Nguyệt Hồ - một người tự xưng là tông thất nhà Trần - làm vua ở Bình Than. Tuy nhiên chỉ sau một thời gian ngắn, Trần Nguyệt Hồ bị bắt, Phạm Chấn trốn thoát và gia nhập cuộc khởi nghĩa của nhà Hậu Trần.

Dù ban đầu lấy chiêu bài "Phù Trần diệt Hồ" nhưng thực chất sau đó nhà Minh lại sai lùng bắt con cháu nhà Trần. Sự nổi dậy của nhà Hậu Trần bắt đầu từ cuối năm 1407 với sự kiện Trần Ngỗi lên ngôi Hoàng đế, đặt niên hiệu Giản Định. Quân Hậu Trần đã làm chủ từ Thuận Hóa trở ra, tiến ra bắc và đánh bại 10 vạn quân Minh do Chinh di tướng quân Mộc Thạnh, Binh bộ Thượng thư Lưu Tuấn chỉ huy trong trận Bô Cô cuối năm 1408. Nhưng sau đó hiềm khích trong nội bộ khiến lực lượng bị suy yếu nghiêm trọng. Quân Minh bắt được vua Giản Định mang về giết. Cháu Giản Định là Trần Quý Khoáng (Hoàng đế Trùng Quang) tiếp tục lãnh đạo cuộc kháng chiến. Năm 1413, sau trận thư hùng đẫm máu ở kênh Sái Già (Thuận Hoá), vua Trùng Quang và các tướng lĩnh tự sát. Nhà Hậu Trần chấm dứt.

Cùng thời gian nhà Hậu Trần nổi lên, trong năm 1407 - 1408 còn có các phong trào nhỏ lẻ khác như Chu Sư Nhan ở An Định (Thái Nguyên), Trần Nguyên Khoáng, Nguyễn Đa Bí ở Thái Nguyên, Trần Nguyên Thôi ở Tam Đái (Phú Thọ), Trần Nguyệt Tôn ở Đồng Lợi... Do các cuộc khởi nghĩa này quy mô nhỏ, không liên kết được với nhau nên nhanh chóng bị dẹp.

Từ cuối năm 1409, khi Trùng Quang Đế lên ngôi, có thêm nhiều cuộc khởi nghĩa khác. Hoàng Cự Liêm từng bị quân Minh đánh bại, bỏ trốn lại nổi dậy. Thiêm Hữu và Ông Nguyên dấy quân ở Lạng Giang. Bùi Quý Thăng, Nguyễn Khắc Chẩn, Nguyễn Trà, Dương Thế Chân và Ông Lão nổi lên ở Thái Nguyên. Ngoài ra ở Thái Nguyên còn có quân khởi nghĩa "áo đỏ" hoạt động mạnh trong vùng rừng núi vào thượng du Thanh Hóa, Nghệ An.

Đồng Mặc khởi nghĩa ở Thanh Hóa, bắt sống được tướng Minh là Tả Địch và buộc Vương Tuyên tự vẫn. Tại Thanh Oai (Hà Nội) có khởi nghĩa Lê Nhị. Lê Nhị bắt giết cha con tướng Lư Vượng và chiếm giữ Từ Liêm.

Năm 1410, Nông Văn Lịch khởi nghĩa ở Lạng Sơn, giết được nhiều quân Minh. Hàng tướng người Việt là Mạc Thúy mang quân lên dẹp bị trúng tên tử trận.

Sang năm 1411, Trương Phụ được lệnh mang quân sang tiếp viện cho Mộc Thạnh để dẹp các phong trào chống đối của người Việt một lần nữa. Nhà Minh huy động quân 6 Đô ty Tứ Xuyên, Quảng Tây, Giang Tây, Hồ Quảng, Vân Nam, Quý Châu và 14 vệ tiến sang.

Sau khi dẹp được nhà Hậu Trần, quân Minh quay sang dẹp các cuộc khởi nghĩa nhỏ khác. Lúc này nhà Minh cho rằng sự bình định ở Giao Chỉ cơ bản đã hoàn thành, nên điều Trương Phụ cùng một phần lớn đạo quân viễn chinh về nước. Việc đánh dẹp và chiếm giữ được giao lại cho các đạo quân phần nhiều gồm binh lính mộ bản xứ và có các chỉ huy là người Việt. Đây có lẽ là lý do sự chiếm đóng của nhà Minh nhanh chóng sụp đổ khi các binh lính người Việt này nổi dậy hoặc hưởng ứng các cuộc nổi dậy sau này.[2]

Em Trùng Quang Đế là Trần Quý Tám thu thập tàn quân Hậu Trần khởi binh. Một tông thất khác cũng có tên là Trần Nguyệt Hồ (không phải Trần Nguyệt Hồ khởi nghĩa ở Bình Than năm 1407) cũng nổi dậy. Một vài cánh quân nhỏ khác hưởng ứng như Nguyễn Tông Biệt, Hoàng Thiêm Hữu. Tới năm 1415, hầu hết các cánh quân khởi nghĩa bị dẹp, chỉ còn vài phong trào với quy mô hẹp và không ảnh hưởng tới sự cai trị của nhà Minh như Trần Quý Tám ở Tĩnh An (Quảng Ninh), Nguyễn Tống Biệt ở Hạ Hồng,...

Từ năm 1417 trở đi, một loạt các cuộc khởi nghĩa mới lại bùng lên, lần này cuốn hút cả các quan lại người Việt vốn cộng tác, hoặc đầu hàng nhà Minh trước kia. Năm 1417, tổng binh Lý Bân đánh dẹp hai cuộc khởi nghĩa lớn. Đến năm 1418, hai cuộc khởi nghĩa mới lại bùng phát. Theo Dreyer, đợt khởi nghĩa này trùng với thời kỳ nhà Minh mở rộng xây cất tại Bắc Kinh và phát triển hạm đội hải hành viễn chinh Nam Á. Việc xây cất và đóng thuyền đòi hỏi một lượng lớn nhân lực vật lực, đặc biệt là gỗ tốt, mà nguồn cung cấp từ nội địa Trung Quốc đã giảm sút. Việc quan lại nhà Minh, như hoạn quan Mã Kỳ, tăng sưu dịch, vơ vét nguyên liệu, dồn gánh nặng khai thác gỗ lên các tỉnh mới chiếm được như Giao Châu có lẽ đã làm bùng phát sự bất mãn của dân chúng, và cả quan lại người Việt, dẫn đến một làn sóng chống đối nữa.[3]

Năm 1418, Lê Lợi dấy binh, bắt đầu khởi nghĩa ở Lam Sơn. Thời gian đầu, quân Lam Sơn gặp nhiều khó khăn ở vùng núi Thanh Hóa. Từ năm 1424, quân Lam Sơn thay đổi chiến thuật: tiến vào Nghệ An, giải phóng toàn bộ vùng đất phía nam. Sau đó Lê Lợi tiến ra bắc, đánh bại các đạo quân sở tại và 4 đạo quân viện binh lần lượt sang từ năm 1426 đến 1427.

Cuối cùng, tướng nhà Minh là Vương Thông phải xin giảng hòa, rút quân về nước. Người Việt giành lại quyền độc lập tự chủ sau 20 năm. Lê Lợi lên ngôi vua, lập ra nhà Hậu Lê.